脆性X综合征（Fragile X Syndrome, FXS），发病率仅次于唐氏综合征，是遗传性智力障碍最常见的一种形式，也是家族性智力低下最常见的原因之一，男性的发病率约为1/4000，女性的发病率约为1/6000。美国最新流行病学数据显示有智力迟滞家族史的脆性X综合征携带者约1/86；无已知脆性X综合征风险因素的女性携带者比例约为1/257；以色列对超过36,000例样本的分析结果显示，脆性X综合征携带者比例达到1/157。

脆性X综合征的临床表现

· 轻度到重度不等的智力低下，伴有不同程度的体型异常，如大头、大耳，大多数男性患者在青春期发育后伴有巨睾。

· 行为障碍，大多数患者性情孤僻或多动，注意力不集中。男性患者的临床表型要重于女性患者，几乎所有FMR1基因全突变男性都表现为严重智力和发育迟缓，而不到1/2的全突变女性表型出不同程度的智力低下，症状较全突变男性患者轻。

脆性X综合征携带者男女表型存在差异：女性携带者罹患原发性卵巢功能不全（Fragile X-associated Primary Ovarian Insufficiency, FXPOI）相对非携带者风险提高20%；在无卵巢早衰家族史的女性，前突变携带者比例为3%，有家族史携带者比例为12%；男性携带者晚年可能会罹患脆性X相关的震颤/共济失调综合征（Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrome, FXTAS）[1]。此外，女性携带者存在将前突变等位基因遗传给后代的风险，这可能引起前突变重复数进展为全突变。

脆性X综合征的分子机理

FMR1（Fragile-X Mental Retardation-1, FMR1）基因内 (CGG) n 重复序列的不稳定性扩增及CpG岛的异常甲基化是导致该病的分子机制。由FMR1基因动态突变引起的脆性 X 智力低下蛋白（FMRP）不表达或低表达，可影响神经元的发育成熟和突触可塑性，最终导致脆性X 综合征（FXS），出现癫痫发作、认知功能障碍和智力障碍等典型临床症状。

FMR1根据基因内(CGG)n重复数，可以分为正常、灰区、前突变和全突变。

FMR1基因突变型及相关临床表型