脆性X综合征（fragile X syndrome，FXS）是引起遗传性智力低下和孤独症谱系障碍最常见的单基因疾病。属于X连锁不完全显性遗传病，是最常见的遗传性智力低下疾病，其临床发病率较高，男性发病率约为1/4,000，女性发病率约1/6,000。

脆性X综合征主要与位于X染色体Xq27.3区的FMR1基因相关，超过95%的FXS是由于FMR1基因1号外显子上5’ 非编码区（untranslated regions，UTR）（CGG）n重复扩增的动态突变和异常甲基化而导致的FMRP蛋白合成减少或缺失所致，不到5%的患者是由于FMR1基因点突变或缺失突变所致。根据FMR1基因内CGG重复数，可以分为正常、灰区、前突变和全突变，突变类型及相对应的临床表型如表1所示。

注：FXTAS：脆性X相关震颤/共济失调综合征（Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome），一种迟发型、进行性颤抖和共济失调伴随进行性认知和行为障碍疾病， 前突变携带者随年龄增加罹患该病风险增加。FXPOI：脆性X相关原发性卵巢功能不全（fragile X-associated primary ovary insufficiency），导致育龄妇女不孕和早期雌激素缺乏，女性前突变携带者罹患卵巢早衰（FXPOI）的风险提高20%。

FXS的遗传具有动态遗传的特点，FMR1基因的CGG重复数在遗传过程中，尤其是减数分裂过程中，容易发生突变，突变程度主要取决于女性FMR1基因中CGG的重复数。女性携带者的CGG的重复数不稳定，在向后代传递过程中扩增；CGG的重复数越多，减数分裂过程中动态扩增的可能性越大，越容易产生全突变，生育全突变患儿的可能性越大；当CGG重复数达100次以上时生育全突变患儿的概率近100%（见表2）。

脆性X携带者筛查的意义

脆性X综合征及其相关疾病发病率高、发病机制复杂、临床遗传特征及遗传规律独特、临床表现多样。目前，对脆性Ｘ综合征患者尚无根治办法，只能针对个体的表型进行相应的治疗，旨在缓解症状而不是改变潜在的认知障碍。这部分患者生命周期长，但无法独立生活，给家庭和社会带来严重的心理和经济负担。因此，通过开展脆性X携带者筛查，结合产前诊断与辅助生殖技术对携带者夫妇进行针对性的遗传咨询和优生优育指导，从源头上预防脆性X患儿出生，是降低脆性X综合征危害最为行之有效的办法。

对此，国际相关指南与共识中对临床开展脆性X携带者筛查给出了建议。美国妇产科医师学会（ACOG）在2010版《脆性X携带者筛查的专家共识》和2016版《遗传问题携带者筛查专家共识》中推荐使用基因检测手段，对以下人群进行脆性X携带者筛查基因检测：

脆性X携带者筛查的遗传咨询

1、对于脆性X综合征患者及其家庭的咨询

女性全突变患者（配偶正常），若后代遗传其全突变等位基因，女孩有约50%的概率会表现出FXS临床症状，男孩则为脆性综合征患者；男性全突变患者多数无法生育，极少数全突变患者和嵌合型患者可能生育。

全突变患者母亲、母亲的兄弟姐妹为前突变携带者或全突变患者，全突变患者的外祖父母可能为前突变或灰区携带者，应注意其有无脆性X相关性震颤共济失调综合征（FXTAS）和脆性X相关原发性卵巢功能不全（FXPOI）相关症状。

2、对于前突变携带者的咨询

女性前突变携带者可能生育脆性X综合征患儿，其前突变基因是否稳定取决于其重复序列中(CGG)n的重复数，同时其自身有约20%的风险罹患脆性X相关原发性卵巢功能不全（FXPOI），应告知可能生育年限会缩短，便于提前做好生育规划。

男性前突变携带者，向下一代传递时重复数一般不会增加，但其自身有罹患脆性X相关性震颤共济失调综合征（FXTAS）的风险。

3、对于灰区携带者的咨询

正常人群中约有1/100-1/50的人为灰区携带者。灰区携带者自身无临床症状，但在传递给子代时有可能扩增为前突变，在更远的世代中有可能扩增为全突变而发病，因此建议子代进行筛查。

综上所述，脆性X综合征及其相关疾病易防难治，对其开展携带者筛查意义深远。建议育龄夫妇充分了解其相关知识，选择脆性X携带者筛查基因检测确定自身遗传状况，从源头出发避免生育脆性X患儿，让家庭远离困扰。